¿Cuál es la relación entre el NAD y el cáncer?

NAD, cuyo nombre completo es nicotinamida adenina dinucleótido, es una coenzima que se encuentra en todas las células vivas. Desempeña un papel fundamental en varios procesos biológicos, incluido el metabolismo energético, la reparación del ADN y la señalización celular. Durante las últimas décadas, los investigadores han estudiado intensamente la relación entre NAD y el cáncer, con el objetivo de comprender cómo los niveles de NAD y sus vías metabólicas relacionadas influyen en el desarrollo, la progresión y el tratamiento del cáncer. Como proveedor confiable de NAD, estamos comprometidos a brindar productos NAD de alta calidad que satisfagan las demandas de la investigación científica y las posibles aplicaciones terapéuticas en el campo del cáncer.

El papel del NAD en los procesos celulares normales

Antes de profundizar en la relación entre NAD y el cáncer, es fundamental comprender sus funciones en las células normales. El NAD existe en dos formas: forma oxidada (NAD+) y forma reducida (NADH). Estas dos formas se interconvierten durante reacciones enzimáticas y participan en reacciones redox dentro de las células.

En las mitocondrias, el NAD+ es un componente crucial de la cadena de transporte de electrones, responsable de generar ATP mediante la fosforilación oxidativa. Durante la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico, el NAD+ acepta electrones y protones para formar NADH. Posteriormente, el NADH dona sus electrones a la cadena de transporte de electrones, dando lugar a la producción de ATP, la moneda energética de la célula.

NAD+ también participa en reacciones no redox. Por ejemplo, sirve como sustrato para enzimas como las sirtuinas y las poli(ADP - ribosa) polimerasas (PARP). Las sirtuinas son una familia de proteínas que regulan diversos procesos celulares, incluida la reparación del ADN, la expresión genética y el envejecimiento. Requieren NAD+ para eliminar los grupos acetilo de las proteínas diana, modulando así su actividad. Los PARP, por otro lado, participan en la reparación del ADN. Cuando el ADN se daña, las PARP se activan y utilizan NAD+ para sintetizar cadenas de poli(ADP - ribosa) en proteínas objetivo, lo que ayuda a reclutar otras proteínas reparadoras del ADN en el sitio dañado.

NAD y el metabolismo del cáncer

Las células cancerosas tienen características metabólicas únicas en comparación con las células normales. A menudo dependen de la glucólisis aeróbica, también conocida como efecto Warburg, para generar energía incluso en presencia de oxígeno. Este cambio metabólico permite que las células cancerosas produzcan rápidamente ATP y obtengan los componentes básicos necesarios para el crecimiento y la proliferación celular.

NAD+ está estrechamente relacionado con el metabolismo de las células cancerosas. En el proceso de glucólisis aeróbica, la gliceraldehído - 3 - fosfato deshidrogenasa (GAPDH) utiliza NAD+ para convertir el gliceraldehído - 3 - fosfato en 1,3 - bisfosfoglicerato. Por lo tanto, mantener un suministro suficiente de NAD+ es crucial para que las células cancerosas realicen la glucólisis. Algunos estudios han demostrado que las células cancerosas regulan positivamente la expresión de enzimas implicadas en la síntesis de NAD+, como la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), para garantizar un nivel de NAD+ adecuado para sus altas demandas de energía.

Además, el equilibrio redox entre NAD+ y NADH también es importante para las células cancerosas. Un desequilibrio en esta proporción puede provocar estrés oxidativo, que puede dañar los componentes celulares y afectar la supervivencia celular. Las células cancerosas han desarrollado varios mecanismos para mantener el equilibrio redox apropiado, y las vías metabólicas relacionadas con NAD+ desempeñan un papel clave en este proceso.

NAD - Enzimas dependientes y cáncer

Como se mencionó anteriormente, las sirtuinas y las PARP son enzimas dependientes de NAD que están estrechamente relacionadas con el cáncer.

Sirtuinas

Se ha demostrado que las sirtuinas tienen efectos tanto supresores como promotores de tumores, dependiendo de la isoforma específica de la sirtuina y el contexto celular. Por ejemplo, SIRT1 participa en la regulación de la actividad de p53, una conocida proteína supresora de tumores. SIRT1 puede desacetilar p53, lo que lleva a su inactivación. En algunos casos, niveles elevados de SIRT1 pueden promover el crecimiento tumoral al inhibir la función supresora de tumores de p53. Sin embargo, se ha informado que SIRT6, otra isoforma de sirtuina, tiene propiedades supresoras de tumores. SIRT6 puede regular la reparación del ADN y el mantenimiento de los telómeros, y su regulación negativa se asocia con una mayor tumorigénesis.

PARP

Los PARP son esenciales para la reparación del ADN, especialmente para la reparación de roturas de una sola cadena. La inhibición de las enzimas PARP se ha convertido en una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer, particularmente en cánceres con defectos en la reparación por recombinación homóloga, como BRCA1/2, cánceres de mama y de ovario mutados. Cuando se inhibe PARP, la reparación de roturas de una sola cadena se ve afectada, lo que lleva a la acumulación de daño en el ADN. En células con recombinación homóloga defectuosa, esto puede provocar la formación de roturas de doble cadena y, en última instancia, la muerte celular por letalidad sintética. Los inhibidores de PARP requieren un nivel suficiente de NAD+ como sustrato para la formación de cadenas de poli(ADP - ribosa), y la disponibilidad de NAD+ puede afectar la eficacia de los inhibidores de PARP.

Niveles de NAD y progresión del cáncer

Varios estudios han investigado los cambios en los niveles de NAD durante la progresión del cáncer. En general, los niveles de NAD+ tienden a estar alterados en las células cancerosas en comparación con las células normales. Algunos cánceres muestran una regulación positiva de las vías de síntesis de NAD+, mientras que otros pueden tener una disminución en los niveles de NAD+ debido a un mayor consumo o una síntesis alterada.

El cambio en los niveles de NAD+ puede tener un impacto significativo en el comportamiento de las células cancerosas. Por ejemplo, una disminución en los niveles de NAD+ puede conducir a una reducción en la producción de ATP, lo que puede inhibir el crecimiento y la proliferación de células cancerosas. Por otro lado, un aumento en los niveles de NAD+ puede satisfacer las altas demandas de energía de las células cancerosas y promover su supervivencia y metástasis.

Además, la relación entre los niveles de NAD+ y el microambiente tumoral también es un área de investigación activa. El microambiente tumoral está formado por células cancerosas, células estromales, células inmunitarias y la matriz extracelular. El NAD+ puede liberarse de las células y actuar como molécula de señalización en el espacio extracelular. Puede afectar la función de las células inmunitarias, como los macrófagos y las células T, que desempeñan funciones importantes en la inmunidad antitumoral. Por lo tanto, modular los niveles de NAD+ en el microambiente tumoral puede tener implicaciones terapéuticas potenciales para el tratamiento del cáncer.

Posibles estrategias terapéuticas dirigidas a NAD

A partir de la comprensión de la relación entre NAD y el cáncer, se han propuesto varias estrategias terapéuticas.

Precursores de NAD+

Se ha sugerido la suplementación de precursores de NAD+, como el ribósido de nicotinamida (NR) y el mononucleótido de nicotinamida (NMN), como una forma de aumentar los niveles intracelulares de NAD+. En estudios preclínicos, se ha demostrado que el aumento de los niveles de NAD+ mediante la suplementación con precursores mejora la actividad de las enzimas dependientes de NAD, como las sirtuinas y las PARP, y puede tener posibles efectos anticancerígenos. Sin embargo, es necesario explorar más a fondo el efecto de la suplementación con precursores de NAD+ en el tratamiento del cáncer, ya que el impacto en las células cancerosas y en las células normales puede ser diferente.

Inhibidores de las enzimas de síntesis de NAD

Inhibir las enzimas implicadas en la síntesis de NAD+, como la NAMPT, es otra estrategia terapéutica. Al bloquear la síntesis de NAD+, puede ser posible privar a las células cancerosas del NAD+ necesario para su supervivencia y proliferación. Se han desarrollado varios inhibidores de NAMPT y actualmente se están investigando en ensayos clínicos. Sin embargo, los posibles efectos secundarios de estos inhibidores en las células normales deben evaluarse cuidadosamente, ya que las células normales también requieren NAD+ para sus funciones normales.

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Referencias

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